2004年，雷佳音參演了鐘麗緹、梁冠華、杜淳主演的古裝輕喜劇《江湖俏佳人》，在劇中飾演王爺?shù)母嘣?，這是他的首部電視劇作品，從而正式進(jìn)入演藝圈。2006年，他以第一名的成績(jī)考進(jìn)上海話劇中心；同年，出演話劇《紅星照耀中國(guó)》，在劇中飾演美國(guó)記者埃德加·斯諾。

2007年，出演陶慧敏、李鐘原主演的家庭倫理劇《迷路》，在劇中飾演李惠珠的弟弟李浩林，與申愛(ài)飾演一對(duì)姐弟；同年，與郭京飛搭檔主演話劇《武林外傳》，在劇中飾演莫小寶的二叔莫守信。2008年，與馬躍合作主演當(dāng)代檢察反腐劇《抗訴》，在劇中飾演偵察員凡一夫。

2009年4月3日，與王學(xué)兵、孫海英共同出演的劇情電影《高考1977》上映，在片中飾演心地善良的陳三，這是他的首部電影作品；隨后，出演凌瀟肅、姚晨領(lǐng)銜主演的愛(ài)情喜劇《和空姐一起的日子》，在劇中飾演因失業(yè)而去販賣(mài)盜版光碟的肖俊；同年，參演王珞丹、李光潔、李彩樺主演的職場(chǎng)勵(lì)志喜劇《杜拉拉升職記》，在劇中飾演DB公司的銷(xiāo)售總監(jiān)約翰常；此外，他還與姚晨合作出演了話劇《杜拉拉升職記》。

2010年，參演何念執(zhí)導(dǎo)的話劇《21克拉》；隨后，出演林志穎、趙靚、郭品超主演的都市情感劇《單身公主相親記》，在劇中飾演英俊瀟灑、風(fēng)流倜儻的酒吧老板常盛；同年，出演根據(jù)美國(guó)電影《12怒漢》改編的話劇《12個(gè)人》。

2011年2月21日，其出演的家庭倫理劇《回家的誘惑》首播，在劇中飾演女主角林品如的哥哥林奕德，與秋瓷炫飾演一對(duì)兄妹；3月3日，由張嘉譯、羅海瓊主演的諜戰(zhàn)劇《借槍》播出，雷佳音在劇中飾演男主角熊闊海的弟弟熊羅成，與張嘉譯飾演一對(duì)兄弟；3月14日，獲得第15屆佐臨話劇藝術(shù)獎(jiǎng)最具潛質(zhì)新人獎(jiǎng)；同年，與王志飛、馮恩鶴、姚笛合作主演抗戰(zhàn)劇《攻心》，在劇中飾演快意恩仇、雷厲風(fēng)行的草莽英雄林樹(shù)成；12月23日，其主演的年代傳奇劇《傳奇之王》首播。

2012年4月23日，其主演的動(dòng)作喜劇電影《黃金大劫案》上映，在片中飾演亦文亦武、又壞又可愛(ài)的男主角小東北，這是他首次在影視作品中擔(dān)綱男主角，該片最終以1.54億元人民幣的票房成績(jī)收官，而他也因此獲得第11屆中國(guó)長(zhǎng)春電影節(jié)最佳男主角獎(jiǎng)、第7屆華語(yǔ)青年影像論壇最佳新銳男演員獎(jiǎng)、第14屆中國(guó)電影表演藝術(shù)學(xué)會(huì)金鳳凰獎(jiǎng)新人獎(jiǎng)等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)；8月1日，其主演的家庭喜劇《丈母娘來(lái)了》上星播出，在劇中擔(dān)綱男主角，飾演有志氣、愛(ài)貧嘴的汽車(chē)公司職員劉波；10月9日，獲得第3屆樂(lè)視影視盛典年度最佳新人獎(jiǎng)；同年，與張萌、牛莉、張鐸合作主演家庭輕喜劇《寶貝》，在劇中飾演雅痞輕熟男陳建亞。

2013年1月8日，獲得搜狐時(shí)尚權(quán)力榜年度時(shí)尚新銳明星獎(jiǎng)；5月28日，與佟麗婭搭檔主演的都市情感劇《斷奶》首播，在劇中飾演品學(xué)兼優(yōu)、不諳家務(wù)的男主角李俊鵬；7月30日，其參演的古裝喜劇《龍門(mén)鏢局》播出，在劇中飾演上龍門(mén)鏢局替年掌柜討債的鞏祥照；同年，與張默領(lǐng)銜主演根據(jù)竇應(yīng)泰長(zhǎng)篇小說(shuō)《手相》改編的年代傳奇劇《翻手為云覆手雨》，在劇中擔(dān)綱男主角，飾演貪吃、叛逆、幽默的手診大師呂鶴年；12月30日，獲得國(guó)劇盛典演技飛躍男演員獎(jiǎng)。

2014年5月5日，其主演的抗戰(zhàn)劇《飛哥大英雄》上星播出，在劇中飾演出身武術(shù)世家、留學(xué)歸國(guó)的男主角梁飛；同年，與霍思燕搭檔主演都市情感劇《我的媳婦是女王》，在劇中飾演帥氣多金的男主角湯帥。2015年12月2日，與姚笛、范明、宋丹丹聯(lián)袂主演的都市情感劇《愛(ài)情碟中諜》首播，在劇中飾演身為二手車(chē)銷(xiāo)售員的男主角車(chē)子俊。

2016年2月8日，他參與配音的動(dòng)畫(huà)電影《年獸大作戰(zhàn)》上映，在片中為主人公年獸進(jìn)行配音；3月14日，與袁姍姍搭檔主演的都市輕喜劇《我愛(ài)男保姆》上星播出，在劇中擔(dān)綱男主角，飾演十項(xiàng)全能的男保姆方原；6月3日，與夏梓桐搭檔主演的犯罪懸疑電影《記憶碎片》上映，在片中飾演身為律師的男主角大明；10月20日，其出演的革命劇《紅星照耀中國(guó)》播出；11月21日，與袁姍姍、張峻寧、張?chǎng)┞?lián)合主演的都市情感劇《戀愛(ài)真美》上星播出，在劇中飾演用情專(zhuān)一卻玩世不恭的男主角夏利賓；之后，與陳數(shù)領(lǐng)銜主演抗戰(zhàn)劇《和平飯店》，飾演有勇有謀的男主角王大頂。

2017年4月16日，與張嘉譯、何冰、秦海璐領(lǐng)銜主演的年代劇《白鹿原》首播，在劇中飾演鹿子霖的長(zhǎng)子鹿兆鵬，與何冰飾演一對(duì)父子；7月4日，與靳東、馬伊琍、袁泉領(lǐng)銜主演的都市情感劇《我的前半生》播出，在劇中飾演職場(chǎng)精英陳俊生；7月19日，與張震、楊冪、張譯聯(lián)袂主演的古裝武俠電影《繡春刀Ⅱ：修羅戰(zhàn)場(chǎng)》首映，在片中飾演聰明圓滑、有情有義的錦衣衛(wèi)裴綸，該片上映一周票房便突破了2億元人民幣，而他也因此入圍了第54屆臺(tái)灣電影金馬獎(jiǎng)最佳男配角獎(jiǎng)；隨后，主演奇幻喜劇電影《超時(shí)空同居》；11月24日，改編自金子同名小說(shuō)的都市生活劇《我不是精英》首播，雷佳音在劇中飾演男主角米陽(yáng)；12月3日，獲得騰訊視頻星光大賞年度口碑電視劇演員獎(jiǎng)；12月17日，獲得“我是頭條·今日頭條年度盛典”年度飛躍演員獎(jiǎng)。

2018年1月1日，獲得國(guó)劇盛典年度演技突破劇星獎(jiǎng)；3月4日，與劉燁、林依晨、胡先煦領(lǐng)銜主演的都市情感劇《老男孩》播出，在劇中飾演樂(lè)觀幽默、單身多金、事業(yè)有成的老男孩史非；5月18日，與佟麗婭共同主演的愛(ài)情奇幻電影《超時(shí)空同居》在中國(guó)內(nèi)地上映；11月，與楊冪、董子健、于和偉合作主演懸疑電影《刺殺小說(shuō)家》。

2019年6月，主演的古裝懸疑劇《長(zhǎng)安十二時(shí)辰》播出。9月21日，主演電影《古董局中局》。9月30日，參演的電影《我和我的祖國(guó)》上映，與宋佳、佟麗婭合作其中的單元《護(hù)航》；12月20日，出演的都市律政劇《精英律師》在東方衛(wèi)視、北京衛(wèi)視首播，并在愛(ài)奇藝、騰訊視頻同步播出。

2020年1月11日，獲得新浪微博之夜微博年度影響力演員獎(jiǎng)。