1974年，周潤發(fā)順利從訓練班畢業(yè)，經(jīng)過短暫的龍?zhí)咨?，周潤發(fā)就得到了演出的機會。
1975年，周潤發(fā)在《江湖小子》影片中充當配角，接著是《大江南北》，在這兩個劇集中，脫穎而出。
1976年，128電視劇《狂潮》拍攝并熱播。之后，周潤發(fā)又主演了多部劇集如《
奮斗》、《強人》、《網(wǎng)中人》、《親情》等。其中與鄭裕玲合作的《網(wǎng)中人》、《親情》、《火鳳凰》《鱷魚潭》，使兩人成為香港經(jīng)典的銀幕情侶之一。
1980年，無線電視臺播放了25集電視連續(xù)劇《
上海灘》，該片在香港無線電視舉辦“八十年代十大電視劇集”評選中名列第一位，周潤發(fā)在這部戲中飾演矛盾、猶豫、冷酷的許文強。
1981年，參演的由香港新浪潮導演許鞍華導演的電影《胡越的故事》，在首屆金像獎上獲得了最佳影片提名并拿到了最佳編劇獎，周潤發(fā)也開始受到影壇的矚目。
1984年，周潤發(fā)在學院派導演梁普智的《
等待黎明》中出演葉劍飛一角，獲得亞太影展和臺灣電影金馬獎的最佳男主角獎，且憑該角色和1985年主演的《
女人心》兩次提名金像獎最佳男主角。
1986年，在吳宇森導演的電影《
英雄本色》飾演Mark哥（小馬哥），該片
打破香港電影票房紀錄，并開創(chuàng)了黑幫英雄片的電影潮流，小馬哥也成為了影迷的偶像。周潤發(fā)也拿到了首個香港金像獎最佳男主角獎。1987年，憑借參演的影片《
秋天的童話》獲得臺灣金馬獎影帝獎座，該片獲當屆金像獎最佳影片獎，年度票房排行第五名。同年，與導演林嶺東合作的《
龍虎風云》。林嶺東憑借影片成為金像獎最佳導演；另一部與林嶺東導演合作的作品《監(jiān)獄風云》《監(jiān)獄風云2逃犯》周潤發(fā)在片中扮演鐘天正，與梁家輝、張耀揚、何家駒、黃光亮合作，也提名最佳電影，名列年度賣座片第二名。
1988年的香港金像獎，周潤發(fā)更是有《秋天的童話》、《龍虎風云》、《監(jiān)獄風云》三部電影同時提名影帝，以三個各不相同的角色自相角逐，最后以《龍虎風云》中高秋一角勝出；美國電影協(xié)會也因此片授予他亞洲杰出演員獎，而這一年他的票房總成績達一億三千萬港元。同年，與杜琪峰合作的《八星報喜》拿下全年票房冠軍，周潤發(fā)飾演一個搖頭擺尾的娘娘腔形象，與《大丈夫日記》《吉星拱照》成為影迷喜歡的周潤發(fā)喜劇。
1989年，《賭神》上映?！顿€神》是周潤發(fā)創(chuàng)造的另一個銀幕角色
。賭神高進一角，與《阿郎的故事》中的阿郎一起，成為周潤發(fā)提名1990年香港金像獎最佳男主角獎的兩部作品角色，金像獎上拿到了第三次獲得金像獎最佳男主角獎。
1989年，周潤發(fā)同吳宇森一起，拍攝了電影《
喋血雙雄》。此片不僅是吳氏暴力美學的代表之作之一，更向歐美觀眾展現(xiàn)了周潤發(fā)的銀幕槍手形象。
1994年主演電影《
賭神2》。同年與吳宇森合作的《
辣手神探》被美國《娛樂周刊》評為“最有影響力的動作電影第9名”和“最佳cult電影第18名”。片中周潤發(fā)的角色也被評為“最偉大的電影角色第33名”。
1995年年底，在洛衫磯與好萊塢眾多名導、明星的見面會上，周潤發(fā)在致詞中說：“作為一個電影演員，最大的樂趣當然是在更大的范圍內和其他的電影人共同工作。我來美國，首先想多學習，并愿意繼續(xù)拍片?！贝舜胃懊乐?，周潤發(fā)將以往獲得的16樽獎座全部捐獻給了香港電影資料館。此舉表現(xiàn)出他一切從零開始的決心；明白過去的成就不能代表未來的成功，因此他花了3年的時間學習英文，并且努力了解和接受好萊塢的拍片方式。
1998年，周潤發(fā)好萊塢處女作《
替身殺手》上映。該片延續(xù)了他的銀幕槍
手形象，并運用了很多香港電影的標志性技巧，如慢鏡頭等；但該部電影的口碑與票房都不如預期。德國版《CINEMA》雜志在介紹此片時說：“導演安東尼?福奎阿并沒有把這種情感發(fā)揮到最好，反而是使用了太多肆無忌憚和媚俗的動作戲，這種空洞的動作場面很難讓周潤發(fā)的首次美國公演留下深刻的印象”。同年，芝加哥市長將1月12日命名為“周潤發(fā)紀念日”以表揚他對電影業(yè)的貢獻獲“卡地亞卓越成就獎”。
1999年，馬來西亞傳媒界評選二十世紀華語電視劇集100強，周潤發(fā)作品入選9部，其中《上海灘》登榜首；同年，香港無線（TVB）千禧年臺慶評選5部最難忘的電視節(jié)目《上海灘》第二（排第一是綜藝節(jié)目《歡樂今宵》），同時，許文強、馮程程分別當選我最難忘的男主角、我最難忘的女主角。
1999年上映的《再戰(zhàn)邊緣》，好萊塢奧利佛?斯通擔當監(jiān)制，但票房不見起色，周潤發(fā)飾演的亦正亦邪的華人警官及電影中對于華人生活社區(qū)的描寫，在當?shù)厝A人中引起了爭議。同年接下了二十世紀?？怂构镜腁級文藝史詩巨制《安娜與國王》，欲與兩屆奧斯卡影后、好萊塢才女朱迪福斯特上演一場在文化差異、王權和特殊身份背景下的世紀戀情。周潤發(fā)飾演的角色是泰國國王蒙空。
2000年，憑借影片《
臥虎藏龍》，在奧斯卡上獲得十項提名，并獲得四項大獎。周潤發(fā)本人，也因大俠李慕白一角，再次獲邀擔任奧斯卡頒獎嘉賓，拿到了第二樽亞美影視獎影帝獎座和法國杜維爾電影節(jié)的特別成就獎，成為《人物》雜志評選為全球最性感明星，同時登上《時代周刊》和《娛樂周刊》的封面人物。
2003年，獲香港特區(qū)政府頒發(fā)銀紫荊星章；同年，周潤發(fā)奮斗經(jīng)歷入香港中學教材；參演影片《防彈武僧》上映。
2004年，香港大學民意調查“2004香港娛樂圈大民調”港人最受歡迎演員之首。
2005年，受制片人杰瑞?布魯克海默的盛情邀請，周潤發(fā)參與拍攝了迪斯尼公司的魔幻電影《加勒比海盜：世界盡頭》，飾演新加坡海盜王邵峰，與約翰尼德普、奧蘭多布魯姆等對戲。同年，在香港影視娛樂博覽會上，周潤發(fā)因Mark哥（小馬哥）一角榮獲“最難忘電影角色獎”。
2006年，周潤發(fā)正式回歸華語影壇。獲邀請參與吳宇森執(zhí)導的古裝電影《赤壁》。
2007年，由于合約、劇本等原因，周潤發(fā)正式宣布辭演電影《赤壁》。倍受期待的周吳二人的再次合作，最終未能實現(xiàn)；但吳宇森時隔四年，在上海接受采訪時談及此事，表示那是經(jīng)紀人公司主導下的結果，無傷個人感情。同年，周潤發(fā)接受了美國亞洲卓越獎頒獎禮頒發(fā)給他的終身成就獎；并友情客串了好萊塢電影《
黃石的孩子》和《
諜海風云》。
2008年，周潤發(fā)還以男二號的身份，參與拍攝了由華人導演黃毅瑜執(zhí)導的好萊塢電影《七龍珠：進化》。
2009年，他更是在內地導演胡玫的電影《
孔子》中，出演了中國歷史上的思想家孔子。使他成為在大銀幕上，成功詮釋這位中國古代圣賢。該片于2010年在內地上映，取得過億票房的成績，也令他本人獲得第14屆中國電影華表獎優(yōu)秀境外華裔男演員獎；并在日本福岡電影節(jié)上一亮相，就收獲諸多好評；而在韓國，上映兩周累積觀眾接近35萬人次。同年，在姜文的盛情邀約下，周潤發(fā)與他和葛優(yōu)齊聚電影《
讓子彈飛》。周飾演的南國一霸黃四郎一句“霸氣外露”，讓觀眾記憶猶新。本片不僅成為當年的內地票房冠軍之作，更以超過6.6億元的票房成績刷新內地票房記錄。
2012年6月，周潤發(fā)成為第十五屆上海國際電影節(jié)的壓軸出場嘉賓，并從成龍的手中接過了華語電影杰出貢獻獎獎杯。同年國慶檔上映電影《
銅雀臺》，周潤發(fā)將一個另類曹操搬上了大銀幕，一洗奸
臣惡名。賀歲檔上映的電影《
大上海》，由他出演的角色成大器，原型則是民國上海灘第一梟雄杜月笙。
2014年大年初一，周潤發(fā)同時有《
西游記之大鬧天宮》和《
澳門風云》兩部電影上映，周潤發(fā)成功飾演“魔術手”石一堅和三界至尊玉皇大帝兩個不同的角色。兩片在春節(jié)檔共收15億元票房，兩片在海外亦取得不俗的票房成績。《澳門風云》中周潤發(fā)摒棄了以往的沉穩(wěn)與帝王風范，飾演了一位面部表情豐富、插科打諢、身懷絕技的“魔術手”石一堅，是個十足老頑童。
2015年大年初一上映的《澳門風云2》，影片沿襲了第一部的風格，影片有不少向過去港產片致敬的地方，更有劉德華、姜大衛(wèi)、陳百祥等客串。該片內地票房9.8億，成為春節(jié)檔的冠軍，香港、馬來西業(yè)也是同期票房冠軍。8月底，電影《
寒戰(zhàn)2》在香港開機，周潤發(fā)確認友情客串。同年與湯唯、陳奕迅主演的愛情喜劇電影《
華麗上班族》將于9月2日上映。
